神经电极器件与材料都属于神经界面研究领域

神经电极器件与材料都属于神经界面研究领域

1引言

2不同尺度神经电信号记录原理

在体胞外记录的电信号包括低频（主要为0-100 Hz）的局部场电位（LFP，Local Field Potential）和高频的动作电位（如图1A）。LFP反映了一定范围内神经元膜电位总和，而数百Hz到约3000 Hz的带通滤波后的信号则包含了动作电位的波形。记录到的动作电位波形一般又可分为单神经元活动（SUA，Single Unit Activity）和多神经元活动（MUA，Multi-Unit Activity），这些动作电位发放的时空特性编码了大量信息。

图1 在体神经界面与美国国防部高级研究计划局神经科技项目群的发展历程

相对低频的场电位在脑区之间信息传递和同一个脑区内部的神经元之间通过锁相而进行同步化发放的过程中发挥重要作用，其特定频段也可以反映一定范围神经元网络在大脑清醒、思考、睡眠、癫痫发作等不同状态下的活动特征。例如，海马中4-8 Hz的theta波以及与theta周期锁相的神经元动作电位发放可能在记忆的形成和突触可塑性方面发挥了重要的作用。

神经电信号最早由意大利科学家Galvani采用早期的电极技术记录到。随后，Hodgkin和Huxley成功地从0.5-1 mm宽的大王乌贼轴突中检测到神经活动，进而根据这些电信号的记录发展出了经典的膜电位理论基础。1957年，Hubel通过亚微米直径的钨丝尖电极成功地从哺乳动物猫脑中极小尺寸的神经元和轴突中记录细胞外动作电位，而这项发明在神经科学和神经工程领域都产生了深远的影响。这些电极帮助Hubel和Wiesel在视觉神经生理学方面做出了开创性贡献，并引导了新型胞外电生理信号记录探针技术的发展，从四极管电极到微加工硅密歇根微电极阵列和犹他微电极阵列等。

在半导体产业迅猛发展的今天，神经电极技术，包括很多基于微纳加工的电极阵列技术，却长期受到发展缓慢的限制，反映了本领域经济驱动和产业支撑相对匮乏对技术进步带来的限制，这些原因主要可以总结为三个方面。首先，电极采样体积需要尽可能大才能全面理解神经网络的信息加工，但多点、大范围地侵入式采样难免造成更严重的神经损伤，而成年动物的脑组织再生能力极弱并局限于很小范围。其次，设备无论是有线还是无线的输入/输出接口及信号采集/转换设备都受到加工精度、尺寸、重量等多方面限制。而且，电极密度、精度的提高势必要求尺寸的减小，但微小的金属电极触点会带来严重的阻抗升高，进而提高采集系统的噪音，降低信噪比，造成难以调和、互相矛盾的需求。针对这些难点，现在已经有很多材料、器件方面的研究尝试对兼具记录与刺激功能的双向神经界面技术进行改进，其中记录功能可以实现运动解码或疾病环路监测、解析，而刺激功能可以实现感觉反馈或感知觉替代、疾病干预，以下将对近期科研领域的进展做详细综述。

3在体神经电极阵列材料与器件

3.1在体电极阵列新技术

传统胞外记录采用的钨丝电极等低通道数的记录为神经科学的发展提供了重要的工具，但与目前快速发展的影像学及钙荧光和电压敏感蛋白成像等神经技术相比，这些简单的胞外电生理器件已不能在时空尺度、分辨率和多元复合功能等方面提供足够的信息。

为了提高生物相容性，实现长期稳定的神经记录，Liu等开发了一种类神经组织的网状电极列。构成这种电极的线尺寸小于神经元的胞体直径，而且在大尺度的网孔间隙允许神经元突触连接生长穿过这种电极阵列，而小尺寸的电极材料也尽量避免了炎症信号分子在电极表面的聚集导致的胶质细胞反应恶化。例如Wei等开发的微小柔性高密度电极（如图2H）和Yang等开发的仿神经元电极（如图2M）等都尝试针对这些技术难点进行突破。这种网状神经电极通过类似密歇根电极的微纳加工方式产生二维结构后，可以通过注射方式植入脑中时扩散形成三维空间的覆盖。Guan等开发的神经流苏电极也可以实现在植入后展开从而对较大范围的神经元开展研究（如图2E）。Du等的研究证实，这类柔性神经电极材料可以降低电极尖端微扰动等带来的组织炎症反应，从而在一年以上的时间尺度内记录神经元的活动。

为理解产生特定脑功能的细胞群体的活动规律，需要同时记录大量的神经元放电，然而由于脑内神经元的密度很高，在记录尽量多的神经元同时，也要求植入神经器件尺寸较小。由于近年来半导体产业微纳加工能力的突飞猛进，目前在高密度神经电生理采集的器件加工方面也有较多进步。

Neuroseeker电极也是用130 nm的CMOS技术生产的电极数达到1344个的电极阵列，也是目前是通道数最多的电极阵列。单个Neuroseeker电极长度为8 mm，因此可以同时记录感觉皮层、海马和丘脑的场电位和动作电位。尽管这两种电极阵列可以应对高密度记录和深度记录的挑战，但由于密歇根电极类器件加工的限制，它们在水平尺度大范围记录方面不能提供很好的方案。结合了犹他电极和密歇根电极优势的3D硅电极阵列，在4行4列排布的16根电极体上每个都有64个电极位点。另外，由于3D硅阵列的切换电路也就是产热部分是在颅骨外部附着的，因此可以较好地应对产热对神经活动和神经元存活率可能产生的负面作用。

这些可以进行深部采集的电极阵列通常要面临脑组织损伤的问题，而为了减小神经元受到的损伤，硬脑膜下多电极阵列也可以记录到较好的胞外电信号（如图2A）。例如一种柔性360通道的电极阵列可以在猫的大脑皮层上覆盖10 mm×9 mm的范围，并采集睡眠、视觉任务以及癫痫发作等不同状态下皮层的活动。由于这类电极的水平覆盖范围很大，每个电极尺寸为300 μm×300 μm，这些电极记录的信号无法分离出SUA，但可以分析脑表面电位的传播方向等信息，并且新一代NeuroGrid阵列上的10 μm×10 μm尺寸的电极已经很接近神经元的胞体尺寸（10-20 μm直径），这类电极已经可以同时记录场电位和动作电位。而Zhang等开发的透明可拉伸电极阵列则可以实现光遗传调控与电生理记录等功能（如图2K，2N）。同时Hong等开发的柔性电极阵列也可以记录视网膜上的SUA（如图2L）。

图2 微纳加工电极阵列与器件

3.2在体神经界面纳米材料与器件的发展

图3 神经记录与刺激的界面纳米材料与应用

图4 用于无线神经界面的纳米神经元器件

而另一方面，纳米材料和纳米结构在组织界面的生物过程研究方面也已经显示了一些优势，例如Santoro等研究发现纳米结构的细节对细胞贴附、慢性炎症反应等都可能起到重要的调控作用（如图3H）。另一项研究中，同时，在柔性和多孔聚合物基底上面加工纳米尺度电极可以实现机械性能较好的二维或三维电极阵列。除了网状电极外，使用聚合物基底上的铂或者金电极，已经可以实现迄今尺寸最小的神经电极——纳米丝线。另外，目前的电极加工技术还可以将电极整合到其他器件平台基础上，例如微流控通道壁上面整合的微电极可以做在体神经肌肉接头的信号研究。

总结与展望

以上谈及的神经电极器件与材料都属于神经界面研究领域。神经界面是一个新兴的研究领域，它是随着神经工程和脑机接口技术的兴起而发展起来的。目前在神经界面的材料与器件领域已经涌现出大量的前沿进展，包括Neuropixel等微纳加工的电极阵列技术和场效应管等纳米级神经调控和记录器件和硅纳米线等材料，这些新技术已经针对性地在神经界面性能方面实现了一系列的提升，包括：透明度，柔软性，拉伸性，良品率，工艺精度，信号长期稳定性，能否无线传输，单位体积内通道数，能否贴附或穿过细胞膜等等。并且一些种类材料与器件的工程就绪度已经十分接近成功商业转化所需的要求。

从脑神经的角度，大脑需要一条与外部世界直接交互的途径，而不是仅仅依赖于天然的五官以及手脚。无论是治疗脑神经疾病、提供脑控机械肢体还是研究脑神经功能的基础神经科学研究，都需要一个外部媒介来把脑神经信息提取并转发到外部的电子计算机信息世界中，同样也要把外部计算机信息传递给脑神经。而这个脑机媒介物，是个外来物，它怎么融合到脑组织中与神经系统和睦的无障碍沟通信息就是神经界面的研究目的和内容。在介观尺度上，它负责准确地获取脑内一定范围内神经网络的活动规律；在微观尺度上，它需要和特定功能的神经元近距离沟通代表神经信息的电信号；在纳观尺度上，它还要在拥挤的胞外基质中与各种神经递质、细胞受体，胞外大分子蛋白进行密切的物质与能量交换。神经界面研究可以说是神经科学、生物技术、微纳加工、纳米技术与材料科学的结合与综合研究。而神经电极作为这个媒介物的一种主要形式，它的理想设计与实现的发展方向是要同时涵盖介观、微观以及纳观层面上与神经结构交互的要求。

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